Звичайний пил у квартирі частково складається з нас самих — з крихітних лусочок шкіри, які ми щодня непомітно втрачаємо. Шкіра постійно оновлюється: старі клітини відходять, нові займають їхнє місце. Цей процес здається хаотичним, але насправді він підкоряється доволі точній математиці. І, як не дивно, цю математику медицина позичила в ядерної фізики.

Період напіврозпаду: від атомного ядра до живої клітини

Закон Резерфорда і Содді

У 1900 році Ернест Резерфорд, який тоді працював в Університеті Макгілла в Монреалі, помітив дивну річ: активність радіоактивного торію зменшується вдвічі за один і той самий проміжок часу. Неважливо, скільки речовини було на початку — половина зникала за однаковий термін. Згодом разом із Фредеріком Содді він сформулював закон радіоактивного розпаду: N(t) = N₀·e−λt, де період напіврозпаду T½ = ln2/λ.

Найцікавіше в цьому законі те, що він не може передбачити долю окремого атома. Ніхто не скаже, коли саме розпадеться конкретне ядро. Зате можна дуже точно сказати, скільки ядер залишиться з мільйона через певний час. Із клітинами людського тіла ситуація схожа: ми не знаємо, коли загине одна конкретна клітина шкіри, але можемо досить точно оцінити, як швидко оновлюється вся тканина. На цій логіці побудована сучасна клінічна практика: дерматологи медичного центру «Європейська дерматологія» в Харкові враховують швидкість клітинного оновлення, коли планують лікування, терміни загоєння та контрольні огляди.

Радіовуглецевий «годинник» клітин людини

Найкрасивіший приклад зв'язку фізики й біології з'явився в Каролінському інституті в Стокгольмі. Група Йонаса Фрізена звернула увагу на те, що ядерні випробування 1950–60-х років різко підвищили вміст ізотопу вуглецю-14 в атмосфері. Цей вуглець потрапляв у рослини, їжу, а далі — у ДНК клітин, які саме тоді ділилися. Вимірявши його кількість, учені змогли визначити «дату народження» клітин у різних органах людини (Cell, 2005). З'ясувалося, що одні тканини повністю оновлюються за кілька днів, інші — за роки, а частина нейронів мозку залишається з нами на все життя.

Пізніше дослідники Інституту Вейцмана в Ізраїлі, Рон Сендер і Рон Майло, підрахували загальний масштаб цього процесу (Nature Medicine, 2021). Організм дорослої людини щодня замінює приблизно 330 мільярдів клітин — близько одного відсотка від їх загальної кількості. Більшість із них — клітини крові та кишечника, але шкіра теж належить до найактивніших «цехів» оновлення.

Клітинна динаміка шкіри: оновлення, апоптоз і пухлинний ріст

Епідерміс: повне оновлення за 4–6 тижнів

Клітина епідермісу, кератиноцит, народжується в найглибшому базальному шарі, поступово піднімається нагору, втрачає ядро, стає плоскою роговою лусочкою і зрештою злущується. Увесь цей шлях триває в середньому чотири–шість тижнів. Ще в 1965 році Джеральд Вайнштейн і Юджин Ван Скотт виміряли ці терміни за допомогою радіоактивної мітки. І вони ж показали, що при псоріазі клітина проходить той самий шлях лише за кілька днів. Якщо говорити мовою фізики, «період напіврозпаду» клітинної популяції різко скорочується, і шкіра просто не встигає нормально дозріти — звідси бляшки та лущення.

Цим самим «конвеєром» оновлення вміє користуватися і вірус папіломи людини (ВПЛ). Харківський дерматовенеролог, доктор медичних наук, професор Гліб Бондаренко описує це так:

«Особливістю циклу інфікування ВПЛ є можливість уникати імунної відповіді. В глибоких прошарках базального шару епітелію, де персистує ВПЛ, реплікація вірусу мінімальна, клітинний лізис відсутній, тому розпізнавання вірусу імунною системою незначне. По мірі наближення до рогового шару епітелію, зі зростанням ступені диференціації клітин епітелію, прискорюється реплікація вірусної ДНК. У процесі десквамації епітелію проходить відшарування навантажених вірусом епітеліальних клітин та таким чином «уникання» імунної відповіді організму».

Г.М. Бондаренко, Ю.В. Щербакова. Застосування місцевих засобів терапії в лікуванні гострокінцевих кондилом (огляд). Дерматологія та венерологія, 2014

Тобто вірус не бореться з природним ритмом шкіри, а використовує його: розмножується саме там, де клітини вже «відпрацьовують» свій цикл, і залишає організм разом із ними. Як ці фундаментальні механізми перетворюються на конкретні рішення в кабінеті лікаря, добре показує докладний огляд підходів до діагностики та лікування шкіри в харківській клініці.

Меланоцити: клітини-довгожителі

Меланоцити, пігментні клітини, з яких складаються родимки, живуть зовсім за іншими правилами. Вони майже не діляться, дуже стійкі до загибелі й можуть існувати десятиліттями. Здавалося б, це добре. Але довге життя має свою ціну: за роки в таких клітинах накопичуються пошкодження ДНК від ультрафіолету. Тому родимка, яка довго залишалася незмінною, а потім раптом почала рости, змінювати колір чи форму, — це привід не чекати, а показати її лікарю.

Апоптоз — запрограмоване «вимкнення» клітини

Термін «апоптоз» у 1972 році запропонували Джон Керр, Ендрю Віллі та Аластер Каррі з Абердинського університету. Так називають запрограмовану смерть клітини — акуратний спосіб позбутися пошкоджених або «відпрацьованих» клітин без запалення. Тут і проходить головна відмінність від фізики: розпад атома випадковий, а апоптоз керується генами. Один із головних «диспетчерів» цього процесу — білок p53. Дослідники Єльського університету (Nature, 1994) показали, що після сильного сонячного опіку саме p53 запускає загибель клітин із пошкодженою ДНК. Коли цей білок мутує, небезпечні клітини виживають і можуть дати початок пухлині.

Звідси логічна ідея сучасної терапії: не лише знищити уражені клітини ззовні, а й змусити їх знову «згадати» про запрограмовану загибель. Саме на цьому механізмі наголошують автори огляду про лікування ВПЛ-асоційованих утворень:

«Також іміквімод індукує апоптоз ракових клітин шкіри. […] Це відбувається в обхід механізмів стійкості до апоптозу, притаманних пухлинним клітинам. […] Прямий і селективний ефект індукції апоптозу клітин пухлин дає ефект синергізму з його імуномодулюючими властивостями, що прискорює видалення епітеліальних пухлин».

Г.М. Бондаренко, Ю.В. Щербакова. Дерматологія та венерологія, 2014

Коли внутрішній годинник ламається: пухлини та віруси

Ще в 1961 році Леонард Гейфлік з Інституту Вістар у Філадельфії встановив, що звичайна клітина може поділитися лише обмежену кількість разів — цю межу згодом назвали лімітом Гейфліка. Пухлинна клітина її обходить і водночас «вимикає» апоптоз. Замість того щоб поступово зникати, така популяція починає рости, і в онкології з'являється зворотне поняття — час подвоєння пухлини.

Свій внесок роблять і віруси. Гаральд цур Гаузен із Німецького онкологічного дослідницького центру отримав Нобелівську премію 2008 року за доведення зв'язку вірусу папіломи людини з пухлинами. Згодом з'ясувалося, що вірусний білок E6 руйнує p53. Інфікована клітина втрачає здатність до самознищення, і так з'являються папіломи, бородавки та кондиломи. Саме тому їх важливо видаляти повністю, а не лише «зрізати верхівку».

Клінічне значення: загоєння, ризики та контроль

Цукровий діабет: коли клітинний цикл сповільнюється

Якщо псоріаз — приклад занадто швидкого оновлення шкіри, то цукровий діабет демонструє протилежну проблему: клітинні процеси загальмовуються, а природний ритм відновлення тканин порушується на кожному етапі. Для дерматології це один із найважливіших супутніх діагнозів, бо він безпосередньо впливає на те, як шкіра переносить будь-яке втручання.

Чому рана при діабеті загоюється довше

Нормальне загоєння проходить три послідовні фази: запалення, проліферацію та ремоделювання. У здорової людини запальна фаза триває лише кілька днів, після чого нейтрофіли гинуть шляхом апоптозу, а макрофаги «прибирають» їх і перемикаються на відновлення тканини. Дослідники Університету штату Огайо (Khanna S. et al., PLoS One, 2010) показали, що при діабеті макрофаги гірше поглинають апоптотичні клітини. Відпрацьовані клітини не прибираються вчасно, і рана буквально «застрягає» у фазі хронічного запалення. Мовою нашої аналогії — «період напіврозпаду» запальної клітинної популяції подовжується в рази.

Цьому сприяє хронічна гіперглікемія. Надлишок глюкози запускає неферментативне глікування білків з утворенням кінцевих продуктів глікування (AGEs), які посилюють окислювальний стрес і пошкоджують колаген. Як підсумовують Гарольд Брем і Марджана Томіч-Канич (Journal of Clinical Investigation, 2007), у діабетичній рані знижується міграція та проліферація кератиноцитів і фібробластів, пригнічується утворення нових судин, а рівень факторів росту падає. До цього додаються мікроангіопатія, яка погіршує кровопостачання, та нейропатія, через яку людина може довго не помічати травму. За даними огляду в New England Journal of Medicine (Armstrong D.G. et al., 2017), виразка стопи протягом життя розвивається в 19–34% людей із цукровим діабетом.

Що враховує лікар перед процедурою

Для пацієнта з діабетом це не привід відмовлятися від лікування, але привід до ретельнішої підготовки. Перед видаленням новоутворення дерматолог оцінює компенсацію діабету (зокрема рівень глікованого гемоглобіну), стан шкіри та кровообігу в зоні втручання, обирає мінімально травматичний метод і подовжує період спостереження за загоєнням. Будь-яка тріщина, мозоль чи ранка на стопах у такої людини потребує уваги фахівця, а не домашнього лікування.

Що це означає для пацієнта

Знання про швидкість оновлення шкіри мають цілком практичний сенс. Воно пояснює, чому рана після процедури загоюється кілька тижнів, чому контрольний огляд призначають не наступного дня, а через певний час, і чому підозріле утворення краще прибрати цілком із гістологічним дослідженням. Якщо родимка змінилася, травмується одягом чи просто викликає тривогу, видалення родимок у Харкові після огляду та дерматоскопії дозволяє вирішити проблему безпечно і з мінімальним слідом.

З вірусними утвореннями є ще одна важлива деталь: те, що ми бачимо на шкірі, — лише верхівка процесу. Тому лікар завжди попереджає про можливість рецидиву і планує контрольний огляд:

«Установлено, що після деструкції видимих висипань вірус персистує у зовні здоровому епідермісі, призводячи до частих рецидивів (близько 30%). За різними даними, ефективність лікування екзофітних кондилом становить від 50 до 94%. При цьому найбільш поширеними є аблятивні техніки, які також визнаються найефективнішими, тобто забезпечують зникнення висипань після одноразової обробки».

Г.М. Бондаренко, Ю.В. Щербакова. Дерматологія та венерологія, 2014

Межі аналогії

Експоненційний закон ідеально описує атоми, бо ядро «не пам'ятає» свого віку. Клітина ж старіє, реагує на гормони, рівень глюкози, запалення, сонце і сусідні клітини, тому для тканин формула дає лише усереднену оцінку. Але навіть така оцінка допомагає перекласти біологію мовою чисел: порівняти здорову і хвору шкіру, спрогнозувати загоєння і вчасно помітити момент, коли клітини виходять з-під контролю. Фізика дає модель, а остаточне рішення завжди ухвалює лікар після огляду.

Джерела

  1. Rutherford E. A radio-active substance emitted from thorium compounds. Philosophical Magazine, 1900. Університет Макгілла.
  2. Rutherford E., Soddy F. The cause and nature of radioactivity. Philosophical Magazine, 1902.
  3. Spalding K.L., Bhardwaj R.D., Buchholz B.A., Druid H., Frisén J. Retrospective birth dating of cells in humans. Cell, 2005. Каролінський інститут.
  4. Sender R., Milo R. The distribution of cellular turnover in the human body. Nature Medicine, 2021. Інститут Вейцмана.
  5. Weinstein G.D., Van Scott E.J. Autoradiographic analysis of turnover times of normal and psoriatic epidermis. Journal of Investigative Dermatology, 1965.
  6. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. British Journal of Cancer, 1972. Абердинський університет.
  7. Ziegler A. et al. Sunburn and p53 in the onset of skin cancer. Nature, 1994. Єльський університет.
  8. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research, 1961. Інститут Вістар.
  9. Scheffner M., Werness B.A., Huibregtse J.M., Levine A.J., Howley P.M. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53. Cell, 1990.
  10. zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nature Reviews Cancer, 2002. Німецький онкологічний дослідницький центр (DKFZ).
  11. Бондаренко Г.М., Щербакова Ю.В. Застосування місцевих засобів терапії в лікуванні гострокінцевих кондилом (огляд). Дерматологія та венерологія, 2014, с. 5–19.
  12. Khanna S., Biswas S., Shang Y. et al. Macrophage dysfunction impairs resolution of inflammation in the wounds of diabetic mice. PLoS One, 2010. Університет штату Огайо.
  13. Brem H., Tomic-Canic M. Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes. Journal of Clinical Investigation, 2007.
  14. Armstrong D.G., Boulton A.J.M., Bus S.A. Diabetic foot ulcers and their recurrence. New England Journal of Medicine, 2017.
  15. Collins V.P., Loeffler R.K., Tivey H. Observations on growth rates of human tumors. American Journal of Roentgenology, 1956.
  16. Kang S. et al. Fitzpatrick's Dermatology, 9th edition. McGraw-Hill Education, 2019.

Читайте також

ЕндокринологіяДГК та цукровий діабет ІмунологіяПротизапальна дія ДГК ГематологіяВплив ДГК на мікроциркуляцію